Der Präsident der Europäischen Kommission von 1995 bis 1999 war wesentlich an der Ausgestaltung der Europäischen Wirtschafts- und Währungsunion und an der Vorbereitung der EU-Osterweiterung beteiligt.
Der Christdemokrat engagierte sich ab 1966 in mehreren Funktionen für die Chreschtlech Sozial Vollekspartei (CSV), von 1974 bis 1982 als Vorsitzender. In Luxemburg bekleidete Santer eine Vielzahl von Ämtern: Von 1972 bis 1974 Staatssekretär im Arbeitsministerium und im Ministerium für kulturelle Angelegenheiten, 1974 bis 1995 Abgeordneter der Kammer, 1979 bis 1984 Minister für Finanzen, Arbeit und Soziales, 1984 bis 1989 Ministerpräsident und Minister für Finanzen, 1989 bis 1995 Ministerpräsident sowie Kultus- und Schatzminister. In seiner Zeit als Ministerpräsident amtierte Santer als Mitglied des Gouverneurrates der Weltbank von 1984 bis 1989, und von 1991 bis 1994 als Gouverneur der Europäischen Bank für Wiederaufbau und Entwicklung. Mitglied des Europäischen Parlaments war er von 1974 bis 1979 und von 1999 bis 2004, 1975 bis 1979 als Vizepräsident. Santer wirkte von 1987 bis 1990 als Präsident der EVP, 2002 bis 2004 war er Mitglied des Europäischen Konvents.
